多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞疾病，在老年人中的发病率和死亡率均较高。随着患病人数的逐年累加，MM的治疗已日渐得到人们的关注。老年MM患者的治疗目标是获得更深缓解和更长生存，要根据体能评估和危险度分层来决定患者的个体化治疗，新药为主的联合方案能够使更多的老年MM患者获益。Htology血液前沿特邀首都医科大学附属北京朝阳医院吴垠教授，对卡非佐米应用于MM的实际情况进行访谈，内容整理如下。 对于老年多发性骨髓瘤（MM）患者，请问一线治疗方案选择有哪些？ 吴垠教授： 老年MM患者属于MM中的特殊群体，由于其普遍年龄较大且可能合并多种并发症。因此对于MM患者而言，年龄本身就是一个预后不良的因素。 对于这部分老年MM患者，其治疗方案的制定与年轻患者不太一样。首先，一定要评估老年患者的体能状态，对于身体状况比较好、相对健康的患者，可选择与年轻患者类似的治疗方案，不需要由于年龄而对化疗方案有所顾虑，甚至可以考虑应用一些多种机制联合的治疗方案，治疗效果可能更好。对于这部分患者，治疗目标是追求达到最大程度的缓解，以改善患者生活质量并延长生存期。在临床实践中，我们推荐免疫调节剂+蛋白酶体抑制剂+地塞米松的三药联合方案，若患者经济条件较优，或是细胞遗传学高危患者，也可以考虑应用以抗CD38单抗为基础的三药方案。国内上市的蛋白酶体抑制剂已经有三种，分别是硼替佐米、伊沙佐米和卡非佐米，其中硼替佐米起效较快，但其毒副反应尤其是神经毒性的发生率较高；伊沙佐米为口服制剂，服用方便，但消化道反应相对较重，且部分患者（1/3）患者无法耐受；相对而言，卡非佐米的神经毒性很低，且消化道反应也较轻。因此，目前国外对于高危MM患者，一线推荐KRd（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）进行诱导治疗；卡非佐米在国内刚上市不久，为国内MM患者带来了一些新的选择。所以，对于高危老年MM患者，也可以考虑应用KRd方案进行治疗。 对于身体状况一般的非虚弱MM患者，可以考虑减量的三药联合或两药联合方案或联合抗CD38单抗的两药或三药方案。此处需要强调的是，如果患者能够应用蛋白酶体制剂+免疫调节剂为基础的方案，或是添加抗CD38单抗的方案，还是能够得到明显获益的。 对于虚弱的MM患者，其治疗方案需进行适当调整，治疗强度尽量温和。对于这部分患者最主要是要保证患者的生活质量，希望通过治疗能够降低肿瘤负荷，同时避免严重的毒副反应，因此一般以两药联合为主，以蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或抗CD38单抗为基础的方案均可选择。 对于使用硼替佐米或伊沙佐米耐受的老年MM患者，使用卡非佐米有何优势？ 吴垠教授： 硼替佐米最主要的不良反应为神经炎毒性，若长期应用，患者的耐受性就相对较差，多数患者由于神经炎或消化道问题而中止治疗；伊沙佐米也是如此，尽管口服很方便，但其主要的胃肠道反应也是非常突出的问题。 卡非佐米的神经毒性和胃肠道反应都比较轻，此外，其疗效也明显优于硼替佐米和伊沙佐米。国外开展的ASPIRE研究显示，KRd方案较Rd方案可延长mPFS近10个月，KRd较Rd可显著提高ORR，≥VGPR可达70%，KRd较Rd延长mOS近8个月。该研究说明KRd方案可带来缓解程度的加深，且对PFS、OS均有所改善，这是卡非佐米的优势所在。 上述提到，对于老年尤其是虚弱老年患者，优先推荐两药联合方案。ENDEAVOR研究中比较了Kd方案和Vd方案，结果显示，Kd方案较Vd方案显著延长mPFS和mOS均9个月，说明应用卡非佐米为基础的两药联合方案，获益更为明显。 所以，尽管老年患者属于较为特殊的群体，若其一般情况能够耐受，还是尽量推荐疗效更好的方案，这样患者的整体获益更为显著。 对于卡非佐米的应用，相信您在临床实践中已积累了丰富的经验，您可以谈谈卡非佐米的适用人群有哪些吗？其疗效和安全性如何？ 吴垠教授： 由于卡非佐米在中国上市时间还不长，国内获批的适应症为既往接受过二线或二线以上治疗（包括硼替佐米和免疫调节剂）方案的复发难治性患者，符合卡非佐米适应症的患者才能纳入医保治疗。 正如上述所言，卡非佐米相较于硼替佐米和伊沙佐米，其疗效和安全性都已得到确证，多项临床研究数据能够支持。不过，卡非佐米对心脏会有一定的影响。所以，老年MM患者在用药之前，建议进行心脏评估。 就目前而言，MM仍是一种不可治愈的疾病，患者可能经历多线复发。由于硼替佐米、来那度胺等药物在国内应用的时间比较长，大多数（90%以上）患者在复发时都已经接受过硼替佐米或来那度胺的治疗，对硼替佐米和来那度胺耐药的患者比较多，因此，对于复发后的药物选择有限。卡非佐米的上市为这部分患者提供了新的治疗选择，带来了更多的获益。特别是伴有明显周围神经炎或胃肠道状态不佳的患者，卡非佐米是这部分患者的最优选择。 此外，卡非佐米+抗CD38单抗的强强联合，可以使MM患者的缓解程度更深，显著改善患者的PFS和OS。不过，这种联合的治疗费用也相对较高，如果经济条件允许则推荐选择，对于复发MM患者应尽量应用新药进行治疗。 您可以介绍一下卡非佐米的作用机制吗？ 吴垠教授： 前面我们提到了卡非佐米的疗效更佳且毒副反应相对较小，这都源于其作用机制。从药物结构上来看，蛋白酶体抑制剂主要分为两类，硼酸肽类和环氧酮类。卡非佐米的环氧酮基团与具有催化活性的N末端苏氨酸羟基和游离氨基共价反应，生成高度稳定且不可逆的吗啉代环。与其他蛋白酶体抑制剂不同，卡非佐米的环氧酮基的双共价键使其仅能抑制蛋白酶体的N-末端苏氨酸，表现出对蛋白酶体的高选择性。 正是由于卡非佐米的选择性和不可逆性，才能带来更强效、持久且精准的靶点抑制。
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